Определение фосфорилированной формы протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста в цервикальной слизи, с целью прогнозирования начала спонтанных родов и времени с момента проведения индукции до родоразрешения в случаях переношенной беременности - статьи для врачей

Краткое описание
В статье представлены данные о влиянии наличия в цервикальной слизи фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (фПСИФР-1), на успешность проведения индукции и спонтанное начало родовой деятельности при переношенной беременности в сравнении с ультразвуковым измерением длины шейки матки и оценкой степени зрелости шейки матки по шкале Бишопа.
Полная версия статьи

Резюме

Цель. Оценить, влияет ли наличие в цервикальной слизи фосфорилированного протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (фПСИФР-1), на успешность проведения индукции и спонтанное начало родовой деятельности при переношенной беременности в сравнении с ультразвуковым измерением длины шейки матки и оценкой степени зрелости шейки матки по шкале Бишопа.

Проект. Когортное контролируемое исследование с рандомизированной выборкой.
Условия проведения. Кафедра акушерства университета и специализированная больница, Норвегия.
Выборка. 508 женщин с переношенной беременностью более 1 недели после предполагаемой даты родов (289±2 дня гестации) разделили на две группы, в которых рандомизированно проводилась индукция родов либо применялась выжидательная тактика.
Методы. Время до родоразрешения определялось присутствием фПСИФР-1 в цервикальной слизи, по шкале Бишопа и ультразвуковым измерением длины шейки матки, которые регистрировались на начальном этапе включения в исследование.
Основные показатели. Спонтанное начало родов и родоразрешение в течение трех суток в группе с выжидательной тактикой и в течение 24 ч после индукции в группе индукции. Подсчитаны исследуемые характеристики (чувствительность, специфичность, отрицательные и положительные значения и вероятностные соотношения) для фПСИФР-1, шкалы Бишопа и длины шейки матки. Для учета предшествующих родов в анамнезе и индекса массы тела использовались логистическая регрессия и регрессия Кокса.
Результаты. В группе с выжидательной тактикой определение фПСИФР-1 и определение степени зрелости шейки матки по шкале Бишопа при прогнозировании спонтанного начала родовой деятельности и родоразрешения в течение 72 ч обладали низкой чувствительностью и высокой специфичностью: 0,45/0,80 и 0,24/0,92 соответственно. Определение длины шейки матки обладало более высокой чувствительностью (0,67/0,58). В группе, которой проводилась индукция родов, при прогнозировании успешной индукции в течение 24 ч определение всех трех показателей обладало также низкой чувствительностью и высокой специфичностью: фПСИФР-1 (0,30/0,85), оценка по шкале Бишопа (0,06/1,00) и определение длины шейки матки (0,45/0,76). Наличие предшествующих родов в анамнезе положительно влияло на успех индукции.
Выводы. Определение фПСИФР-1 позволяет прогнозировать как спонтанное начало родовой деятельности, так и успешность индукции при переношенной беременности. Оценка
по шкале Бишопа и определение длины шейки матки также обладают хорошей прогностической значимостью.
Ключевые слова: фПСИФР-1, переношенная беременность, индукция родов, длина шейки матки, шкала Бишопа.

Резюме

Objective. To evaluate whether insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) assessed in cervical secretion can predict successful induction and spontaneous onset of labor in post-term pregnancy, compared to ultrasound measurement of cervical length and Bishop score.

Design. Cohort study, originating from a randomized controlled trial.

Setting. Obstetric department of a university and tertiary referral hospital,  Norway.

Population. Five hundred and eight post-term women who had been randomized to induction of labor or expectant management 1 week beyond estimated day of delivery (289 [±2] days of gestation).

Methods. Time to delivery was related to presence of IGFBP-1 in cervical secretion, Bishop score and ultrasound measurement of cervical length recorded at   inclusion.

Main outcome measures. Spontaneous onset of labor and delivery within 3 days in the expectant management, and delivery within 24 hours of induction in the induction group. Test characteristics (sensitivity, specificity and negative and positive values and likelihood ratios) for IGFBP-1, Bishop score and cervical length were calculated. Logistic regression and Cox regression were used to account for parity and body mass index.

Results. With expectant management, IGFBP-1 predicted spontaneous labor onset and delivery within 72 hours with low sensitivity and high specificity (0,45 and 0,80, respectively), as did Bishop score (0,24, 0,92). Cervical length was more sensitive (0,67, 0,58). IGFBP-1 predicted successful induction within 24 hours with low sensitivity and high specificity (0,30, 0,85), such as Bishop score (0,06, 1,00) and cervical length (0,45, 0,76). Parity enhanced successful induction.

Conclusion. IGFBP-1 predicts both spontaneous labor onset and successful induction in post- term pregnancy. Bishop score and cervical length performed equally well.

Keywords: IGFBP-1, post-term, induction of labor, cervical length, Bishop   score.

„„ВВЕДЕНИЕ

Существуют противоречивые мнения относительно ведения неос- ложненной переношенной беременности. Предметом спора является вопрос – следить за течением беременности с последовательным дородовым наблюдением или индуцировать роды. Индукция родов может увеличить темп родов через естественные родовые пути и при кесаревом сечении, а также повысить уровень чрезмерной активности матки с нарушением нормального ритма сердца плода [1–3]. Для снижения риска перинатальной смерти в обзоре Cochrane было предложено проводить индукцию родов женщинам в сроке беременности 41 полная неделя и с низким уровнем риска [4]. Клиническое исследование с целью прогнозирования времени родоразрешения либо интервала от момента индукции до родоразрешения было бы полезным для сравнения пользы и рисков различных тактик  ведения.

Для определения успешности индукции родов было предложено использовать экспресс-тест для определения фосфорилированных изоформ ПСИФР-1 [5]. Фосфорилированные изоформы ПСИФР-1 про- дуцируются децидуальными клетками, присутствуют в цервикальном секрете у женщин с интактными плодными оболочками и отличаются от таковых, обнаруженных в амниотической жидкости. Когда шейка мат- ки созревает, децидуальная и плодная оболочки отделяются, и белки просачиваются в цервикальный канал [5]. фПСИФР-1 и зрелость шейки матки при переношенной беременности недостаточно изучены. В кли- нических условиях для оценки переношенной беременности было бы полезным определять возможность спонтанного начала родов или выявлять случаи, где индукция родов будет безуспешной.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнить диагностическое значение теста на фПСИФР-1 со шкалой Бишопа и ультразвуковым вагинальным исследованием при переношенной беременности с целью определения времени спонтанного начала родов и родоразрешения при выжидательной тактике, а также интервала времени до родоразрешения при индукции родов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Работа заключалась в рандомизированном контролируемом исследовании тактики ведения переношенной беременности в больнице Университета Святого Олафа за период с сентября 2002 г. по июль 2004 г. В Норвегии беременность определяется по результатам ультразвукового исследования в 18 недель, продолжительность нормальной беременности определена как 282 дня. Подробное описание критериев включения в исследование, методов индукции и организации проекта исследования было опубликовано в другой работе [6]. Здесь же мы приведем краткое описание. Женщины были определены в группу с переношенной беременностью по истечении 1 недели после срока предполагаемой даты родов (289±2 дня гестации). Все участвующие в исследовании были предупреждены и дали письменное согласие. Женщины были случайным образом разделены на 2 группы: группу, которой была проведена немед- ленная индукция родов (в течение 24 ч после поступления) и группу, которой проводился последовательный дородовый контроль каждые три дня до спонтанного родоразрешения. В исследование включены женщины с одноплодной беременностью, головным предлежанием плода и без дородового разрыва плодных оболочек. Исследование показало, что и выжидательная тактика, и индукция родов привели к одинаково хорошим результатам и для новорожденных, и для рожениц.

Во время рандомизированного распределения было определено состояние шейки матки, включая тест на фПСИФР-1, трансвагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки и вагинальное исследование с целью оценки по шкале Бишопа [7]. Для проведения теста на фПСИФР-1 (Actim Partus Test, Medix Biochemica, Кауниайнен, Финляндия) были получены образцы цервикального слизи, используя стерильные полиэфирные тампоны, которые оставлялись в шейке матки на 10–15 с. Затем проводилась экстракция образца, для чего тампон погружался в пробирку с реагентом и взбалтывался в течение 10 с для адекватного перемешивания. Появление двух голубых полосок в тестовой зоне говорило о положительном результате. Трансвагинальное ультразвуковое исследование проводилось в дорсальной литотомической позиции. Длина шейки матки измерялась в соответствии с методом, описанным Valentin et al. [8]. Длина шейки

При недостаточной зрелости шейки матки (оценка по шкале Бишо- па ≤5) в задний свод влагалища с целью индукции родов вводился мизопростол в дозе 50 мкг с интервалом в 6 ч. В случае, если на матке были рубцы  от  предшествующих  операций,  использовался  динопростон 0,5 мг внутришеечно каждые 12 ч. Женщинам, у которых шейка матки была оценена как зрелая (оценка по шкале Бишопа ≥6), индукция проводилась посредством амниотомии в сочетании с инфузионным введением окситоцина.

С целью проведения данного исследования женщин разделили на две группы. Для группы, рандомизированной для выжидательной тактики, в качестве интересующего результата мы определили  спонтанное начало родовой деятельности и родоразрешение в течение 72 ч (3 дней). Для группы с проведением индукции родов – родоразрешение в течение 24 ч с момента индукции. В группах оценивались следующие критерии: диагностическая информативность теста на фПСИФР-1, степень зрелости шейки матки по шкале Бишопа и длина шейки матки при ультразвуковом исследовании.

(Клиническое исследование было одобрено Комитетом по Этике Медицинских Исследований IV медицинской области (19.06.02, 106-01), Норвегия, и было зарегистрировано в Регистре Клинических Испытаний (ClinicalTrials.gov, NCT00385229). Использовалась компьютерная рандомизация без стратификации.)

Описанные результаты приводятся по форме, как среднее значе- ние (диапазон). Для сравнения конкретных результатов использовался критерий согласия Пирсона, а для анализа непрерывных переменных – U-критерий Манна – Уитни. Диагностическая оценка каждой процедуры была определена в соответствии с обычными определениями чувствительности, специфичности, положительным и отрицательным прогностическими значениями и вероятностным отношением [9]. Для парного сравнения исследуемых характеристик использовался критерий Мак- Немара. В случае утери данных одного или более исследований, женщины исключались из соответствующего анализа. Для визуализации и оценки соответствующих периодов времени использовался метод Каплана – Мейера и лонгранговый критерий. Для изучения влияния наличия предшествующих родов в анамнезе и индекса массы тела (ИМТ) на спонтанное начало родовой деятельности и родоразрешение в течение 72 ч мы использовали логистическую регрессию. Для дополнительного исследования влияния предшествующих родов в анамнезе и ИМТ на индукцию родов использовался регрессионный анализ Кокса. Случаи, где проводилось кесарево сечение либо родоразрешение происходило более чем через 24 ч, были исключены из анализа.

Ни один анализ для данного исследования не явился специфичным. Относительно точности исследуемых характеристик (таких, как чувствительность), величина доверительных интервалов варьировала от 0,10 до 0,20, учитывая, что приблизительно 50–100 наблюдений были доступны для анализа (табл. 2 и 4).

(Значения р<0,05 были признаны как показатель статистической достоверности и все тесты были двусторонними. Для статистического анализа использовались Статистический пакет для социальных наук (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 15 версии и статистическое программное обеспечение R [10].)

РЕЗУЛЬТАТЫ

В табл. 1 отражена базовая характеристика исследуемой популяции. В группе с выжидательной тактикой 59 (23%) женщинам из 254 была проведена индукция родов по медицинским показаниям, одна женщина отказалась от участия в исследовании, двум произведено родоразрешение путем кесарева сечения и 19 проведена индукция родов в соответствии с протоколами в срок гестации 300 дней. Таким образом, группа из 173 человек была доступна для анализа времени родоразрешения, однако, так как результаты теста на фПСИФР-1 были утеряны у 7 женщин, а оценка по шкале Бишопа – у одной, для анализа доступны были 166 и 172 женщины соответственно. В группе с индукцией родов у 35 женщин (14%) начались спонтанные роды до начала запланированной индукции и одной женщине произведено родоразрешение путем кесарева сечения. Таким образом, группа из 218 женщин была доступна

Примечания: СО - среднеквадратическое отклонение, ИМТ - индекс массы тела

для анализа времени индуцированного родоразрешения, однако, так как результаты теста на фПСИФР-1 были утеряны у 9 женщин, оценка по шкале Бишопа у одной, а длина шейки матки, определенная при ультразвуковом исследовании, у двух, для анализа оказались доступны 209, 217 и 216 женщин соответственно.

В группе с выжидательной тактикой у 50 (30%) из 166 женщин был положительный тест на фПСИФР-1 при включении в исследование. Средний срок гестации к моменту родоразрешения у женщин с положительным тестом на фПСИФР-1 был 291 день (287–297), а у женщин с отрицательным тестом на фПСИФР-1 – 293 дня (289–301) (p<0.001). График Каплана – Мейера, показывающий время до спонтанного начала родов и родоразрешения после индукции, отражен на рис. 1. Время до начала родовой деятельности было достоверно короче у женщин с положительными результатами теста на фПСИФР-1 (лонгранговый тест, p<0.001).

Оценка по шкале Бишопа при включении в исследование в группе с выжидательной тактикой у 25 (15%) женщин из 172 была ≥6. Средний гестационный срок к моменту родоразрешения составлял 290 дней (288–297) и 293 дня (287–301) у женщин с оценкой по шкале Бишопа ≥6 и ≤5 соответственно (p=0,001). Длина шейки матки меньше 26 мм на момент включения в исследование была определена у 91 (53%) женщины из 173. Средний срок гестации к моменту родоразрешения был 292 дня (287–298) и 293 дня (289–301) для женщин с короткой и длинной шейкой матки соответственно (p=0,002).

Исследуемые характеристики по отношению к спонтанному началу родов и родоразрешение в течение 72 ч с момента включения в исследование отражены в табл. 2. Положительные результаты теста на фПСИФР-1 были более чувствительны, чем шкала Бишопа (p=0,007), однако менее чувствительны, чем определение длины шейки матки (p<0,001). Специфичность по отношению к родоразрешению в течение 72 ч была наибольшей при оценке по шкале Бишопа ≥6, по сравнению

с тестом на фПСИФР-1 и определением длины шейки матки (p=0,022 и p<0,001 соответственно). Специфичность для положительного теста на фПСИФР-1 была выше, чем для определения длины шейки матки

В группе с индукцией родов у 59 (28%) из 209 женщин был положительный тест на фПСИФР-1 при включении в исследование. Среднее время от индукции до родоразрешения было 9 ч (2–59) у женщин с положительным тестом на фПСИФР-1 и 13 ч (2–58) с отрицательным (p<0,001). У 11 женщин (5%) из 218 при включении оценка по шкале Бишопа была ≥6. Среднее время от индукции до родоразрешения было 6 ч (2–17) и 12 ч (3–59) у женщин с оценкой по шкале Бишопа ≥6 и ≤5 соответственно (p=0,005). Длина шейки матки на момент включения меньше 26 мм была выявлена у 93 (43%) из 216 женщин. Среднее время от начала индукции до родоразрешения было 11 ч (2–36) и 12 (3–59) для женщин с короткой и длинной шейкой матки (p=0,01). При заключительном анализе 37 женщин были исключены, 20 – вследствие родоразрешения более чем через 24 ч и 17 – вследствие проведенного кесарева сечения. В каждой из этих групп было по 3 женщины с положительным результатом теста на фПСИФР-1. График Каплана – Мейера, отражающий время от индукции родов до родоразрешения, показан на рис. 2. Время до родоразрешения было достоверно короче у женщин с положительным результатом теста на фПСИФР-1 (лонгранговый тест, p<0,001).

Исследуемые характеристики  для  родоразрешения  в  течение 24 ч приведены в табл. 4. Наиболее чувствительный показатель для прогнозирования родов в течение 24 ч – длина шейки матки

Рис. 2. Группа с индукцией родов. Кривые Каплана – Мейера отражают убывающую пропорцию не родивших женщин в течение 24 ч в группе с индукцией родов относительно результатов теста на фПНСИФеР-1. Исключены случаи, где проводилось кесарево сечение и роды после 24 ч

Примечание: ОР - отношение рисков

для прогнозирования родов в течение 24 ч, чем оценка по шкале Бишопа ≥6 (p<0,001). Регрессивный анализ Кокса, отражающий промежуток времени до родоразрешения от начала индукции, показал, что наличие нескольких предшествующих родов в анамнезе, оценка по шкале Бишопа ≥6, положительный результат теста на фПСИФР-1 и длина шейки матки

 Примечание: ОР - отношение рисков

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы обнаружили, что тест на фПСИФР-1 является независимым предиктором успешной индукции родов в течение 24 ч при переношенной беременности, имеет такую же высокую прогностическую значимость, как определение длины шейки матки и оценка по шкале Бишопа, однако обладает значительно меньшей чувствительностью. В обследованной группе мы выявили высокое прогностическое значение для индукции и родоразрешения в течение 24 ч у женщин с положительным тестом на фПСИФР-1, близкое к таковому при оценке по шкале Бишопа ≥6 и при длине шейки матки.

Возможная ограниченность исследования заключается в том, что отдельные роды в анамнезе были рассмотрены в многомерных моделях. Действительно было обнаружено, что успех индукции родов связан с наличием родов в анамнезе, как было показано и в других исследованиях, однако это не имеет связи со спонтанным началом родовой деятельности и родоразрешением в течение 72 ч. Исследователи воздержались от дальнейшего анализа данного явления (чувствительность и т.д.), так как в работе не была запланирована районированная выборка. Преимуществами данного исследования является относительно большой объем выборки и одинаково выполненный расчет сроков беременности для всех исследуемых женщин при ультразвуковом исследовании.  Обследование  выполнялось  небольшим  количеством людей (85% исследований были выполнены Runa  Heimstad).

Тест на фПСИФР-1 быстрый, легкий в использовании и причиняет меньше дискомфорта женщинам по сравнению с традиционными методами обследования – оценкой по шкале Бишопа и трансвагинальным ультразвуковым исследованием. Однако при проведенном исследовании не было выявлено, что маркер фПСИФР-1 обладает большей информативностью, нежели вышеприведенные методы. В клинических условиях ведения переношенной беременности возможно гарантированное прогнозирование спонтанного начала родовой деятельности в течение 72 ч. Обнаруженное положительное прогностическое значение оценки по шкале Бишопа и определения длины шейки матки соответствуют данным исследования Rozenberg et al. Однако это исследование было основано на выборке со сроком беременности 39–40 недель гестации, а прогностический период был 7 дней [11].

Было обнаружено, что короткая шейка матки, высокая оценка по шкале Бишопа и положительный результат теста на фПСИФР-1 при родоразрешении связаны с более ранним гестационным сроком, однако только короткая шейка матки и положительный результат теста на фПСИФР-1 связаны со спонтанным началом родовой деятельности. Данные в сравниваемой литературе противоречивы. Также обнаружено, что при пролонгированной беременности и длина шейки матки, и оценка по шкале Бишопа имеют прогностическое значение для определения времени спонтанного начала родов [12, 13]. Strobel et al. обнаружили, что и оценка по шкале Бишопа, и определение длины шейки матки могут прогнозировать спонтанное начало родов как в течение 24 ч, так и в течение 48  ч.  Для  нерожавших  женщин  только  шкала Бишопа имеет независимое прогностическое значение в течение 96 ч. Для женщин с предшествующими родами в анамнезе ни шкала Бишопа, ни определение длины шейки матки для прогнозирования начала родов в течение 96 ч прогностического значения не имеют [13]. Vankayaalapati et al. считают, что определение длины шейки матки является достоверным независимым предиктором у нерожавших женщин [14].

Результаты данного исследования соответствуют результатам исследования Rane et al., в котором длина шейки матки, оценка по шкале Бишопа и наличие родов в анамнезе определились как независимые предикторы родоразрешения в течение 24 ч после индукции при пролонгированной беременности [15]. Pandis et al. обнаружили, что наличие родов в анамнезе, длина шейки матки и оценка по шкале Бишопа представляют независимую информацию относительно родоразрешения в течение 24 ч после индукции, используя для анализа мультивариабельный регрессивный анализ Кокса [16]. В свое исследование они включали женщин в сроке беременности от 37 до 42 недель гестации, а не только женщин с переношенной  беременностью.

(Тест на фПСИФР-1 и длина шейки матки, измеренная путем трансвагинального ультразвукового исследования, являются лучшими предикторами спонтанного начала родовой деятельности в течение 72 ч у женщин с переношенной беременностью.)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тест на фПСИФР-1 может быть использован для оценки исхода индукции. В сравнении с такими методами, как оценка по шкале Бишопа и интравагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки тест на фПСИФР-1 показал равные  результаты.

   Финансирование
Medix Biochemica, Финляндия, предоставила для исследования бесплатные тесты на фПСИФР-1.

   Благодарность
Авторы благодарят Ingrid Marie Ringen за организацию анализа фПСИФР-1.

Литература
 1. Seyb, S.T., Berka, R.J., Socol, M.L., Dooley, S.L. Risk of cesarean delivery with elective induction of labor at term in nulliparous women // Obstet. Gynecol. – 1999; 94: 600–7.
 2. Cammu, H., Martens, G., Ruyssinck, G., Amy, J.J. Outcome after elective labor induction in
nulliparous women: a matched cohort study // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2002; 186: 240–44.
 3. Kelly, A.J., Kavanagh, J., Thomas, J. Vaginal prostaglandin (PGE2 and PGF2a) for induction of
labor at term // Cochrane Database Syst. Rev. – 2003; 4: CD003101.

 4. Gülmezoglu, M., Crowther, C.A., Middleton, P. Induction of labor for improving birth outcomes for women at or beyond term // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006; 4: CD 004945

 

 

Следующая информация содержит специальную медицинскую терминологию и предназначена исключительно для врачей и может быть использована только в профессиональной сфере.
Являетесь ли Вы врачом?
Да
Нет
loader
ЛАБОРАТОРИЯ В КАРМАНЕ