Передчасні пологи і передчасний розрив плодових оболонок - питання діагностики і ведення недоношеної вагітності - статьи для врачей

Краткое описание
В роботі відображені сучасні дані про проблему дородового виливу навколоплідних вод, причини і фактори ризику, які призводять до виникнення даного ускладнення, особливості діагносики передчасного розриву плодовх оболонок, представлені результати клінічного дослідження діагностичних тестів Actim PROM, Actim Partus.
Полная версия статьи

У сучасній перинатології проблема допологового вилиття навколоплідних вод і передчасних пологів посідає одне з провідних місць [2, 5, 10]. Передчасний розрив плодових оболонок (ПРПО) зустрічається у 2,7-17% вагітностей, при цьому до 30-56% випадків передчасних пологів супроводжується допологовим вилиттям навколоплідних вод [3, 15]. Навколоплідні води відіграють важливу роль не тільки у біомеханіці пологів, вони мають велике фізіологічне значення для стану плода, оскільки створюють умови для його вільного розвитку і руху, а також захищають організм, що росте, від несприятливих впливів [4].

Мимовільний передчасний початок пологової діяльності і передчасне вилиття навколоплідних вод традиційно об’єднуються в поняття спонтанних передчасних пологів і характеризуються схожими чинниками ризику. Вилиття навколоплідних вод вважається передчасним, якщо відбувається на строках вагітності менше 37 тиж, не менше ніж за годину до початку перейм. Причина розриву плодових оболонок у більшості випадків залишається нез’ясованою, проте основною передумовою вважаються безсимптомні запальні процеси статевих органів [3, 8, 17, 21]. Не дивлячись на вдосконалення знань щодо чинників ризику і механізмів передчасних пологів, незважаючи на сучасні превентивні заходи, частота народження недоношених дітей неухильно зростає і є основною причиною перинатальної захворюваності та смертності в економічно розвинених країнах [10]. Так, у США їхня частка становить близько 12-13% пологів; у Європі – 5-9% [6]. Передчасні пологи у 65-75% випадків настають самовільно – внаслідок передчасного вилиття навколоплідних вод (25-30%) або передчасного початку пологової діяльності при цілих плодових оболонках (40-45%). Третина випадків (25-35%) передчасних пологів припадає на ситуації, коли медичні показання з боку матері або плода  вимагають  дострокового  розродження на строках вагітності до 37 тиж [2, 18 ].

Майже 5% недоношених дітей народжуються до 28 тиж вагітності (глибока недоношеність), близько 15% – на 28-31-му тижні (тяжка недоношеність), приблизно 2% – на 32-33-му тижні (недоношеність середнього ступеня) і 60-70% – на 34-36-му тижні вагітності (близько до строку) [5]. Підвищення частоти передчасних пологів, що останніми роками спостерігається в розвинених країнах, частково пояснюється, по-перше, тим, що все частіше виникає необхідність дострокового розродження за медичними показаннями [2, 15], а по-друге – широким упровадженням допоміжних репродуктивних технологій, пов’язаних із підвищеним ризиком невиношування вагітності, особливо багатоплідної [13].

Патогенез передчасних пологів до кінця не вивчено, проте відомо, що вони настають унаслідок патологічних процесів або ідіопатичної ранньої активації пологової діяльності. У теперішній час механізм початку пологів пояснюється різними теоріями: зниженням рівня прогестерону; окситоцинової стимуляції та децидуальної активації [7, 19, 20].

Згідно з теорією зниження рівня прогестерону, з наближенням пологів підвищується чутливість наднирників плода до адренокортикотропного гормона, наслідком чого є посилення секреції кортизолу. Кортизол плода активує плацентарну 17-гідроксилазу, що в свою чергу сприяє зниженню швидкості синтезу прогестерону і посиленій продукції естрогенів. Зміна співвідношення естрогенів і прогестерону стимулює синтез простагландинів, запускаючи каскад подій, і як наслідок, призводить до початку пологів [20].

Давно відомо, що багатоплідна вагітність пов’язана з підвищеним ризиком передчасних пологів. Так, від багатоплідних вагітностей народжується близько 2-3% всіх дітей, при цьому серед недоношених частка близнят сягає 15-20% [18]. За наявності двох плодів передчасними пологами закінчуються 60% вагітностей, а при більшій кількості – майже всі вагітності. При цьому приблизно у 40% випадків спостерігається початок пологової діяльності або вилиття навколоплідних вод на строках вагітності менше 37 тиж, а в решті випадків проводиться дострокове розродження за медичними показаннями. До спонтанних передчасних пологів при багатоплідних вагітностях призводять або перерозтягнення матки, що обумовлює підвищення її скоротливої здатності, або передчасний розрив плодових оболонок.

Ймовірно, багатоводдя або маловоддя також можуть слугувати причиною передчасного вилиття навколоплідних вод або передчасного початку пологової діяльності [2, 15].

Частота передчасних пологів, пов’язаних з ПРПО, підвищується після конізації або електроексцизії шийки матки, що проводяться з приводу передракових захворювань, а також при вадах розвитку матки [14].

Низкою досліджень останніми роками доведено, що у жінок, на перебіг вагітності яких впливала несприятлива психологічна або соціальна обстановка, частота передчасних пологів підвищується не менше ніж у два рази навіть після стандартизації за іншими соціально-демографічними, медичними і поведінковими чинниками ризику [22].

Згідно з даними чисельних мікробіологічних досліджень, 25-40% передчасних пологів обумовлено внутрішньоматковою інфекцією [5, 8, 21]. Чимало авторів вважають, що інфекція зумовлює передчасні пологи шляхом активації неспецифічного імунітету. Ендотоксини мікроорганізмів і прозапальні цитокіни стимулюють вироблення простагландинів та інших медіаторів запалення, а також ферментів, що руйнують міжклітинну речовину. Руйнування міжклітинної речовини плодових оболонок призводить до передчасного вилиття навколоплідних вод, а простагландини, у свою чергу, підвищують скоротливу здатність матки. Дані, отримані на основі гістологічного дослідження плодових оболонок свідчать, що чим менший строк вагітності, на якому відбуваються передчасні пологи, тим частіше виявляється внутрішньоматкова інфекція. Гістологічно підтверджений хоріоамніоніт можна виявити майже при всіх пологах на 21-24-му тижні вагітності і лише у 10% – на 35-36 тижні. Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum та інші мікроорганізми, що ідентифікуються в матці до розриву плодових оболонок, зазвичай характеризуються низькою вірулентністю, що може пояснювати хронічний, часто безсимптомний перебіг внутрішньоматкової інфекції. Внутрішньоматкова інфекція може обмежуватися децидуальною оболонкою, а може розповсюджуватися на простір між амніоном і хоріоном і сягати амніотичної порожнини та плода. У нормі амніотична рідина стерильна, проте значення виявлення мікроорганізмів у плодових оболонках залишається нез’ясованим. Дані, отримані за допомогою сучасних інформативних методик, дали можливість виявити присутність мікроорганізмів у плодових оболонках у 70% вагітних, розроджених шляхом планового кесарева розтину при доношеній вагітності. Це дозволяє припустити, що лише наявності бактерій у плодових оболонках замало, щоб викликати запалення і передчасні пологи.

Незважаючи на те що основним чинником допологового вилиття навколоплідних вод вважається інфікування, питання етіології та патогенезу передчасного розриву плодових оболонок залишаються недостатньо вивченими [17]. Для того, щоб чіткіше визначити механізми, за допомогою яких різні чинники провокують ПРПО і передчасні пологи, необхідні додаткові дослідження.

Своєчасна достовірна діагностика допологового вилиття навколоплідних вод є особливо важливою. ПРПО істотно впливає на результат і тактику ведення вагітності [2, 3, 5, 21]. У літературі немає єдиної думки щодо тактики ведення вагітності при ПРПО у разі відсутності пологової діяльності та вагітності менше 36 тиж. Головна мета очікувальної тактики при ПРПО до 36 тиж – зниження частоти синдрому дихальних розладів, що є основною причиною загибелі недоношених дітей. Доводиться вибирати між народженням недоношеної дитини в результаті індукції передчасних пологів і ризиком розвитку інфекції внаслідок пролонгації вагітності на фоні ПРПО.

Спонтанна пологова діяльність (без спроб індукції) за умови доношеної вагітності розвивається у 70% жінок протягом перших 24 год від моменту констатації розриву плодових оболонок, а у 90% – у перші 48 год. Ймовірність самостійного розвитку пологової діяльності при ПРПО та передчасних пологах залежить від строку гестації – чим менший строк, тим довший латентний період. Так, у межах 24 год при очікуваній масі плода 500-1000 г спонтанні пологи починаються лише у 25% жінок.

Помилкова діагностика передчасного розриву плодового міхура підвищує ризик ятрогенних ускладнень [3, 17].

Натепер у практиці використовуються декілька способів визначення наявності амніотичної рідини в піхві. Шийку матки і піхву оглядають в дзеркалах (перед оглядом вагітна повинна 20-30 хв полежати на спині). Спочатку оглядають заднє склепіння піхви. Якщо підтікання навколоплідних вод немає, жінці слід натужитися або покашляти. При наявному розриві плодових оболонок у момент, коли породілля кашляє або тужиться, із зовнішнього вічка витікають навколоплідні води [2, 3].

У разі сумніву щодо ПРПО та для диференційної діагностики навколоплідних вод із сечею, підвищеною секрецією вагінальних і цервікальних залоз, рекомендується застосування низки діагностичних клінічних та лабораторних методів (ультрасонографії, визначення рН піхвового вмісту, тесту «папороті», цитологічного дослідження вагінального вмісту, тесту Зейванга, нітразинового тесту тощо) [3, 17].

Метод визначення рН за допомогою тест-смужок грунтується на визначеній кислотності певних біологічних рідин: навколоплідні води мають лужну реакцію (рН 7-7,5), а вагінальні виділення в нормі – кислу (рН 4-4,5). Виділення з піхви беруть стерильним ватним тампоном і наносять на тест-смужку, забарвлення якої в синьо-зелений (рН 6,5) або синій (рН 7) колір свідчить про наявність в досліджуваному матеріалі навколоплідних вод. Однак хибнопозитивні результати можливі за наявності в досліджуваному матеріалі крові, сечі, сперми або антисептиків.

Для проведення нітразинового тесту декілька краплин рідини, взятої з піхви, наносять на смужку нітразинового паперу. За наявності амніотичної рідини папір забарвлюється у темно-синій  колір.

Під тестом «папороті» розуміють феномен утворення візерунка листка папороті (арборизації). Ватним тампоном забирають матеріал з ділянки зовнішнього вічка цервікального каналу, тонким шаром наносять на чисте предметне скло, препарат висушують на повітрі протягом 5-7 хв з наступним переглядом у світлооптичному мікроскопі при малому збільшенні. Виявлення кристалізації у вигляді листка папороті або деревовидної структури є підтвердженням наявності навколоплідних вод. Листок папороті, що утворюється при арборизації амніотичної рідини, має більше розгалужень, ніж при арборизації цервікального слизу. Для уникнення хибнонегативного результату вивчають під мікроскопом всю площу мазка. Виявлення феномена папороті хоча би на одній ділянці свідчить про позитивний результат. Хибнопозитивні результати виникають при дотику до препарату пальцем або попаданні на скло фізіологічного розчину.

Цитологічний тест грунтується на виявленні елементів навколоплідних вод (луски епідермісу плода і крапельок жиру) у мазку з піхви.

Для дослідження піхвового вмісту за методикою Л.С. Зейванг на предметне скло наносять 1-2 краплини піхвового вмісту і додають одну-дві краплини 1% водного розчину еозину з наступним переглядом у світлооптичному мікроскопі при малому збільшенні. При вилитті навколоплідних вод у досліджуваній рідині серед яскраво-рожевих епітеліальних клітин піхви та еритроцитів спостерігається скупчення незафарбованих без’ядерних клітин епідермісу плода, які не забарвлюються через те, що вкриті першородною змазкою.

Ультрасонографія при підозрі на ПРПО має включати ретельну оцінку об’єму амніотичної рідини, оскільки при достатній її кількості діагноз передчасного розриву плодових оболонок є сумнівним. У той же час відсутність попередніх даних щодо наявності багатоводдя чи маловоддя може призвести до діагностичних помилок, що вимагає спостереження у динаміці [16].

За умов збільшення тривалості безводного періоду точність діагностики вилиття вод навіть при застосуванні декількох тестів знижується. У той же час звернення пацієнток щодо обстеження часто відтерміновано від моменту вилиття або підозри на вилиття вод не година- ми, а добами. Частота хибнопозитивних та хибнонегативних результатів описаних методик при діагностиці ПРПО,  вимушена  госпіталізація, психологічний дискомфорт вагітних і персоналу, матеріальні затрати, необгрунтована медикаментозна терапія вимагають застосування сучасних інноваційних методів для діагностики ПРПО та загрози розвитку передчасних пологів [1]. Серед сучасних методів виявлення навколоплідних вод у вагінальних виділеннях заслуговує на особливу увагу тест Actim PROM (Medix Biochemica, Фінлян- дія), ексклюзивним дистриб’ютором якого є добре відоме в Україні ТОВ «Фармаско». Принцип дії тест-смужки Actim PROM базується на виявленні протеїну-1, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту (ПЗІФР-1) [11]. Концентрація ПЗІФР-1 у навколоплідних водах у 100-1000 разів вища, ніж у сироватці крові вагітної. У виділеннях із піхви в нормі цей білок із відсутній і з’являється там у разі потрапляння амніотичної рідини.

Метою дослідження, проведеного в умовах Львівського клінічного обласного перинатального центру, була оцінка ефективності, специфічності і чутливості тест-системи Actim PROM у вагітних на строках гестації 25-36 тиж із підозрою на ПРПО.

У пацієнток, що ввійшли в дослідження, основною скаргою була наявність надмірної кількості виділень з піхви з терміном давності від 5 год до 3 діб (72 год), в середньому 37,9 ± 18,8 год. При госпіталізації пологова діяльність була відсутня у всіх жінок, клінічно при огляді родових шляхів у дзеркалах підтікання навколоплідних вод не візуалізувалось у 80% випадків. У 15% пацієнток були незначні кров’янисто-слизові виділення з піхви. У 25% жінок діагностовано кандидозний кольпіт. Одразу після госпіталізації пацієнткам проводили УЗ-обстеження, при первинному огляді родових шляхів у дзеркалах – забір матеріалу для цитологічного тесту, тесту «папороті», нітразинового тесту, тесту Зей- ванга, бактеріоскопічного дослідження вагінальних виділень та визначення pH піхвових виділень за допомогою  тест-смужки.

У всіх випадках проводили дослідження вагінальних виділень тест-системою Actim PROM. У вагітних, у яких візуально спостерігалося підтікання навколоплідних вод, застосування тесту Actim PROM дало стовідсотковий позитивний результат. У той же час за даними арборизації (тест «папороті») та цитологічного тесту в одному випадку був отриманий сумнівний результат.

Більший розкид даних щодо верифікації ПРПО виявлено у вагітних з підозрою на підтікання вод, скарги яких на надмірні виділення з’явилися понад добу тому. Заслуговує на увагу розбіжність результатів тестів, що рутинно використовуються у   клініці, з результатами, отриманими при дослідженні тест-системою Actim PROM та наступним клінічним перебігом і наслідками вагітності (таблиця).

Варто відмітити, що на достоврність результатів тесту Actim PROM не впливала наявність помірних кров’янистих виділень із родових шляхів та кандидозного кольпіту.

Порівняльна таблиця чутливості та специфічності методів діагностики ПРПО

Майже у третини вагітних (27,2%), яких було госпіталізовано з підозрою на ПРПО, діагноз не підтвердився. Пацієнтки, у яких тест Actim PROM виявився негативним, з прогресуючою вагітністю були виписані додому.

Проведені дослідження свідчать, що тест Actim PROM є швидким, зручним у використанні, чутливим і специфічним методом. Це дає можливість провести достовірну діагностику передчасного розриву плодових оболонок та уникнути хибнопозитивних чи хибно-негативних результатів рутинних тестів.

Достовірне встановлення або заперечення ПРПО за допомогою швидкого, високочутливого та легкого у використанні тесту дає можливість вчасно діагностувати патологію, обрати оптимальну акушерську тактику та зменшити акушерську агресію, що в свою чергу сприяє зменшенню ускладнень пологів, післяпологового та неонатального періодів.

Повертаючись до проблеми діагностики передчасних пологів, необхідно зазначити, що сьогодні в пологових стаціонарах України зосереджується значна кількість вагітних, у яких діагноз загрози передчасних пологів встановлюють на основі їх суб’єктивних скарг, наявності підвищеного тонусу матки при відсутності структурних змін шийки матки. Медикаментозна терапія вагітних із застосуванням токолітиків, спазмолітиків, гестагенів переходить розумні межі, а частота передчасних пологів, однак, не має тенденції до зниження.

Доведено, що за тонусом матки не можна з упевненістю робити висновок щодо ризику передчасних пологів при одноплідній вагітності, оскільки в нормі він значно різниться [2, 12]. Незадовго до передчасних пологів пацієнтки зазвичай пред’являють скарги на перейми, вилиття навколоплідних вод, кров’янисті виділення з піхви. Якщо останні можна розпізнати просто, то діагностика загрози передчасної пологової діяльності пов’язана з певними труднощами – оскільки симптоми, що нагадують передвісників передчасних пологів, часто зустрічаються при нормальному перебігу  вагітності.  Достовірною  ознакою загрози передчасних пологів вважається структурний стан (довжина) шийки матки, визначення якої при УЗ-дослідженні сприяє виявленню вагітних зі значним ризиком передчасних пологів [16]. За даними деяких дослідників, якщо довжина шийки матки перевищує 30 мм, вірогідність пологів протягом найближчого тижня становить близько 1%. На підставі цього автори рекомендують утримуватися від лікування, спрямованого на збереження вагітності і проводити амбулаторне  спостереження [16].

Вивчення біологічних маркерів сприяє кращому розумінню патологічних механізмів, що призводять до спонтанних передчасних пологів, проте клінічне значення більшості з них невелике [9]. За концентрацією деяких речовин в біологічних рідинах можна передбачити передчасні пологи лише за 24 год до початку, що виключає можливість їхньої профілактики. Інші ж речовини слугують маркерами передчасних пологів на пізніх строках вагітності, при яких захворюваність серед новонароджених відносно  низька.

У даній ситуації необхідно звернути увагу на появу тесту для діагностики загрози передчасних пологів – Actim Partus (Medix Biochemica, Фінляндія). Тест Actim Partus грунтується на визначенні фосфорильованого ПЗІФР-1 в цервікальному слизі. Фосфорильований ПЗІФР-1 продукується децидуальними клітинами і вивільняється при наближенні пологів. Найнижча концентрація його виявлення за допомогою тесту Actim Partus становить 10 мкг/л. За даними літератури, при концентрації фосфорильованого ПЗІФР-1 в цервікальному слизі менше за 10 мкг/л (тест негативний) у 94% вагітних немає загрози розвитку передчасних пологів протягом двох тижнів після обстеження. Це дає змогу змінити алгоритм спостереження, уникнути госпіталізації та медикаментозної терапії  [11].

Нами було проведено дослідження специфічності і чутливості тест-системи Actim Partus на обмеженому контингенті – 15 вагітних, госпіталізованих з приводу загрози передчасних пологів у пологовий стаціонар на 32-34-му тижні гестації зі скаргами на біль внизу живота, періодичним підвищеним тонусом  матки.

Тест Actim Partus був позитивним у 11 (73,3%) жінок, яким призначали терапію для пролонгації вагітності. З них у 4 (36,4%) – передчасні пологи розвинулися протягом доби, незважаючи на проведення гострого токолізу; у 3 (27,3%) – вагітність була пролонгована на 3-4 доби, що дало змогу провести профілактику респіраторного  дистрес-синдрому  новонароджених, у 4 (36,4%) – вагітність вдалося подовжити до 36 тиж.

Тест Actim Partus виявився негативним у 26,7% обстежених пацієнток. Тому терапії, спрямованої на збереження вагітності, їм не призначали. Вагітність у цих жінок завершилася пологами у належний строк. Проведене дослідження свідчить про високу чутливість та специфічність тесту Actim Partus, який дає можливість визначити ризик розвитку пологової діяльності при загрозі передчасних пологів. Це дозволяє рекомендувати його застосування при призначенні терапії, спрямованої на збереження вагітності після 22 тиж для зниження частоти випадків лікування «про всяк випадок».

Таким чином, своєчасне виявлення ознак загрози передчасних пологів та діагностики ПРПО дає змогу створити додаткові можливості для поліпшення акушерських і перинатальних наслідків. Обидва тести – Actim Partus та Actim PROM – підвищують діагностичну точність, допомагають уникнути як гіпердіагностики, так і хибнонегативних результатів обстеження. Простота виконання, швидкість, висока чутливість і специфічність дозволяють рекомендувати їх для застосування в умовах амбулаторій сімейного лікаря, жіночих консультацій, родопомічних закладів для оптимізації ведення вагітних груп ризику невиношування вагітності.

 

Література

  1. Абрамченко В.В. Фармакотерапия преждевременных родов: Т. 1 – М.: МедЭкспертПресс, Петрозаводск: Интел-Тек, – 448 с.
  2. Кулаков, Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Преждевременные роды. – М.: Медицина, – 176 с.
  3. Максимович О.И., Протопопова И.В., Ильин В.П. Дородовое излитие околоплодных вод: причины, диагностика, ведение беременности и родов // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – № 3 (49). – С. 207-212.
  4. Радзинский В.Е., Милованов А.П. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. – 393 с.
  5. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: Триада-Х, – 304 с.
  6. Ananth V., Joseph K.S., Oyelese Y., Demissie K., Vintzileos A.M. Trends in preterm birth and perinatal mortality among singletons: United States, 1989 through 2000 // Obstet. Gynecol. – 2005. – V. 105. – P. 1084-1091.
  7. Fonseca B., Celik E., Parra M., Singh M., Nicolaides K.H.; Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // N. Engl. J. Med . – 2007. – V. 357. – P. 462-469.
  8. Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W. Intrauterine infection and preterm delivery // N. Engl. J. Med. – 2000. – V. 342. – P. 1500-1507.
  9. Goldenberg R.L., Goepfert A.R., Ramsey S. Biochemical markers for the prediction of preterm birth // Am. J. Obste.t Gyn- ecol. – 2005. – V. 192. – P. 36-46.
  10. Goldenberg L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Pre-term Birth 1. Epidemiology and causes of preterm birth // Lancet. – 2008. – V. 371. – P. 75-84.
  11. Elizur E. et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 detection in preterm labor: evaluation of a bedside test // Am. J. Perinatol. – 2005. – V. 22. – P. 305-309.
  12. Iams D., Newman R.B., Thom E.A. et al. Frequency of uterine contractions and the risk of spontaneous preterm delivery // N. Engl. J. Med . – 2002. – V. 346. – P. 250-255.
  13. Jackson A., Gibson K.A., Wu Y.W., Croughan M.S. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. – 2004. – V. 103. – P. 551-563.
  14. Jakobsson , Gissler M., Sainio S., Paavonen J., Tap- per A.M. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia // Obstet. Gynecol. – 2007. – V. 109. – P. 309-313.
  15. Krupa G., Faltin D., Cecatti J.G., Surita F.G., Souza J.P. Predictors of preterm birth // Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2006. – V. 94. – P. 5-11.
  16. Leitich , Brumbauer M., Kaider A. et al. Cervical length and dilation of the internal as detected by vaginal ultrasonography as markers for preterm delivery: a systematic review // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1999. – V. 181. – P. 1465-1472.
  17. Mercer M., Goldenberg R.L., Meis P.J. et al. The preterm prediction study: prediction of preterm premature rupture of membranes through clinical findings and ancillary testing // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – V. 183. – P. 738-745.
  18. Romero , Espinoza J., Kusanovic J. et al. The preterm parturition syndrome // B.J.O.G. – 2006. – V. 113. – P. 17-42.
  19. Sanchez-Ramos , Kaunitz A.M., Delke I. Progestational agents to prevent preterm birth: a meta-analysis of randomized controlled trials // Obstet. Gynecol. – 2005. – V. 10. – P. 273-279.
  20. Sfakianaki K., Norwitz E.R. Mechanisms of progesterone action in inhibiting prematurity // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2006. – V. 19. – P. 763-772.
  21. Slattery M., Morrison J.J. Preterm delivery // Lancet. – 2002. – V. 360. – P. 1489-1497.
  22. Smith K., Draper E.S., Manktelow B.N., Dorling J.S., Field D.J. Socioeconomic inequalities in very preterm birth rates // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. – 2007. – V. 92. – P. 11-14.

 

 

 

 

Следующая информация содержит специальную медицинскую терминологию и предназначена исключительно для врачей и может быть использована только в профессиональной сфере.
Являетесь ли Вы врачом?
Да
Нет
loader
ЛАБОРАТОРИЯ В КАРМАНЕ