Шляхи оптимізації діагностики загрози передчасних пологів - статьи для врачей

Краткое описание
В статті описані статистика, причини, патогенез і діагностика передчасних пологів (ПП), а також розглянута можливість використання тесту actim Partus з ціллю оптимізації ведення вагітності при загрозі ПП. У дослідженні брало участь 80 жінок із вагітністю терміном 25-36 тижнів, яких поділили на 3 групи: в 1-й групі (20 жінок) використовували тільки трансвагінальне УЗД, у 2-й групі (30 жінок) використовували тест actim Partus, в 3 групі (30 жінок) використовували тест actim Partus і трансвагінальне УЗД. Отримані результати підтвердили високу чутливість та специфічність тесту actim Partus, які допомогли уникнути зайвого медикаментозного втручання на 61,7% (37 жінок) та зменшили тривалість госпіталізації в 2 рази.
Полная версия статьи

Передчасні пологи є не тільки медичною, але й соціальною проблемою, що в першу чергу пов'язано з їхніми  перинатальними наслідками: захворюваність і смертність недоношених новонароджених у 40 разів вище, ніж доношених [1]. Незважаючи на вдосконалення знань про чинники ризику і механізми передчасних пологів, а також розробку сучасних превентивних заходів, частота народження недоношених дітей не знижується [6, 13]. У США на їх частку припадає близько 12-13% пологів, у Європі та інших економічно розвинених країнах цей показник становить 5-9% [14, 16]. У 65-75% пацієнток передчасні пологи настають самовільно внаслідок передчасного вилиття навколоплідних вод (25- 30%) або передчасного початку пологової діяльності при цілих плодових оболонках (40-45%). У 25-35% випадків передчасні пологи розвиваються тоді, коли за медичними показаннями з боку матері або плода необхідне дострокове розродження на строках вагітності до 37 тиж [1, 3, 6]. При цьому слід враховувати той факт, що останніми роками збільшується число жінок, які належать до групи ризику передчасних пологів. Відсутність тенденції до зменшення кількості передчасних пологів в економічно розвинених країнах частково пояснюється тим, що, по-перше, все частіше виникає необхідність дострокового розродження за медичними показаннями, а по-друге – широким впровадженням допоміжних репродуктивних технологій, пов'язаних із підвищеним ризиком невиношування вагітності, особливо багатоплідної [9, 11]. При цьому показники захворюваності і смертності недоношених дітей при багатоплідді в 4-11 разів вищі, ніж при передчасних пологах одним плодом [1, 3].

Майже 5% недоношених дітей народжуються раніше 28-го тижня вагітності (глибока недоношеність), близько 15% – на 28-31-му (важка недоношеність), 20% – на 32-33-му (недоношеність середнього ступеня) і 60-70% – на 34-36-му тижні вагітності (близько до встановленого терміну) [1, 16]. Що більший строк вагітності, тим кращим є прогноз для новонародженого. Виживання дітей, народжених між 22-м і 31-м тижнями гестації, становить: 6-7% – на 22-му тижні, 18% – на 23-му , 37% – на 24-му, 50% – на 25-му, 57% – 26-му, 76% – 27-30-му і близько 85% – на 31-му тижні [1].

Патогенез передчасних пологів до кінця не вивчено, проте відомо, що вони настають унаслідок патологічних процесів або ідіопатичної ранньої активації пологової діяльності. Сьогодні механізм початку пологів пояснюється різними теоріями: зниженням рівня прогестерону, окситоциновою стимуляцією чи децидуальною активацією [1, 5, 15].

Згідно з теорією зниження рівня прогестерону, з наближенням пологів підвищується чутливість наднирників плода до  адренокортикотропного гормона і як наслідок збільшується секреція кортизолу. Кортизол плода активує плацентарну 17-гідроксилазу, в результаті чого знижується швидкість синтезу прогестерону і посилюється продукція естрогенів. Зміна співвідношення естрогенів і прогестерону стимулює синтез простагландинів, запускаючи каскад процесів, що призводять до початку пологів.

Давно відомо, що багатопліддя пов’язане з підвищеним ризиком передчасних пологів: від багатоплідних вагітностей народжується близько 2-3% всіх дітей, при цьому серед недоношених частка близнят сягає 15-20%. За наявності двох плодів передчасними пологами закінчуються 60% вагітностей, а при більшій кількості плодів – майже всі. При цьому приблизно у 40% випадків спостерігається початок пологової діяльності або вилиття навколоплідних вод на строках вагітності менше 37 тиж, а в решті випадків проводиться дострокове розродження за медичними показаннями. До спонтанних передчасних пологів при багатоплідді призводять або перерозтягнення матки, що зумовлює підвищення її скоротливої здатності, або передчасний розрив плодових оболонок.

Ймовірно, багатоводдя або маловоддя також можуть слугувати причиною передчасного вилиття навколоплідних вод або передчасного початку пологової діяльності. Частота передчасних пологів підвищується після попередньої конізації або електроексцизії шийки матки, що проводиться з приводу передракових захворювань, а також при вадах розвитку матки [10]. Дослідженнями останніх років доведено, що у жінок, вагітність яких проходила у несприятливій психологічній або соціальній обстановці, частота передчасних пологів зростає більше ніж у два рази, навіть після стандартизації за іншими соціально-демографічними, медичними і поведінковими чинниками  ризику.

Згідно з даними численних мікробіологічних досліджень, 25-40% передчасних пологів зумовлені внутрішньоматковою інфекцією [1, 11, 14]. Ряд авторів вважає, що остання запускає передчасні пологи шляхом активації неспецифічного імунітету. Ендотоксини мікроорганізмів і прозапальні цитокіни стимулюють вироблення простагландинів та  інших  медіаторів запалення, а також ферментів, що руйнують міжклітинну речовину. Руйнування міжклітинної речовини плодових оболонок призводить до передчасного вилиття навколоплідних вод, а простагландини у свою чергу підвищують скоротливу здатність матки. Результати гістологічного дослідження плодових оболонок свідчать, що чим менший строк вагітності, на якому відбуваються передчасні пологи, тим частіше діагностують внутрішньоматкову інфекцію. Гістологічно підтверджений хоріоамніоніт виявляють майже при всіх пологах на строках вагітності 21-24 тиж і лише у 10% випадків – на 35-36-му тижні. Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum та інші мікроорганізми, які ідентифікують у матці до розриву плодових оболонок, зазвичай характеризуються низькою вірулентністю, що пояснює хронічний, часто безсимптомний перебіг внутрішньоматкової інфекції. Внутрішньоматкова інфекція може або обмежуватися децидуальною оболонкою, або розповсюджуватися на простір між амніоном і хоріоном і сягати амніотичної порожнини та плода. У нормі амніотична рідина стерильна, однак діагностична цінність виявлення мікроорганізмів в плодових оболонках залишається нез’ясованою. Згідно з даними, отриманими під час проведення сучасних інформативних методик, було виявлено мікроорганізми у плодових оболонках 70% пацієнток, які були розроджені шляхом планового кесарева розтину при доношеній вагітності. Це дає змогу припустити, що лише наявності бактерій в плодових оболонках недостатньо аби  викликати передчасні пологи.

Як свідчать результати більшості досліджень, зниження частоти передчасних пологів можливе за умови своєчасної діагностики та адекватної терапії загрози передчасного переривання вагітності, а також своєчасного виявлення і корекції істміко-цервікальної недостатності. Тому на сьогодні не припиняється пошук сучасних методів діагностики істинної загрози передчасного переривання вагітності. У ряді повідомлень було показано, що тільки 20% жінок з підозрою на загрозу передчасних пологів дійсно народжували передчасно, а у 80% пологи відбувалися після 37 тиж вагітності. Високий рівень гіпердіагностики передчасних пологів ставить питання щодо доцільності госпіталізації, призначення токолітичної та стероїдної терапії більшості вагітним зі скаргами на біль внизу живота і сумнівними даними об'єктивного  дослідження.

На жаль, клінічні ознаки загрози передчасних пологів (переймоподібний біль внизу живота, структурні зміни шийки матки за даними внутрішнього акушерського дослідження) можуть бути виявлені пізно, що визначає неефективність лікування. Тому встановлення діагнозу загрози передчасних пологів повинно грунтуватися на методах, що мають доведену клінічну чутливість та специфічність.

На сьогодні в пологових стаціонарах України перебуває значна частка пацієнток, у яких загрозу передчасних пологів діагностують на основі суб’єктивних скарг, наявності підвищеного тонусу матки при відсутності структурних змін шийки матки. Медикалізація вагітних із застосуванням токолітиків, спазмолітиків, гестагенів переходить допустимі межі, хоча частота передчасних пологів не має тенденції до зниження.

Доведено, що за тонусом матки не можна з упевненістю говорити про ризик передчасних пологів при одноплідній вагітності, оскільки в нормі він значно відрізняєтся [8, 11]. Незадовго до передчасних пологів вагітні зазвичай скаржаться на вилиття навколоплідних вод, кров'янисті виділення з піхви. Якщо передчасні пологи нескладно розпізнати, то діагностика загрози передчасної пологової діяльності пов'язана з певними труднощами, оскільки симптоми, що нагадують передвісники передчасних пологів, часто зустрічаються при нормальному перебігу вагітності. Достовірною ознакою загрози передчасних пологів вважаються структурні зміни (довжини) шийки матки, визначення яких при трансвагінальному УЗД дає змогу виявити вагітних із високим ризиком передчасних пологів [12]. За даними деяких авторів, якщо довжина шийки матки > 30 мм, вірогідність пологів протягом найближчого тижня становить близько 1%, тому вони рекомендують утримуватись від лікування, спрямованого на збереження вагітності, і проводити амбулаторне спостереження.

Вивчення біологічних маркерів дозволило краще зрозуміти патологічні механізми, що призводять до спонтанних передчасних пологів, проте клінічне значення більшості з них невелике [7]. За концентрацією ряду речовин в біологічних рідинах можна передбачити передчасні пологи лише за 24 год до їх початку, що виключає можливість профілактики, а інші речовини слугують маркерами таких пологів на пізніх строках вагітності, коли захворюваність серед новонароджених відносно низька. У даній ситуації заслуговує на увагу тест Actim™Partus (Medix Biochemica, Finland),   який   грунтується   на   визначенні фосфорильованого протеїну-1, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту (ph IGFBP-1) в цервікальному слизу. Рh IGFBP-1 продукується децидуальними клітинами і вивільняється при наближенні пологів. Найнижча його концентрація, що виявляється за допомогою тесту Actim™Partus, становить 10 мкг/л. За даними літератури, при рівні ph IGFBP-1 у цервікальному слизу < 10 мкг/л (тест негативний) у 94% вагітних не виявляють ризик розвитку передчасних пологів впродовж двох тижнів після обстеження, що дає змогу змінити алгоритм спостереження, уникнути госпіталізації та необгрунтованої медикаментозної терапії [2, 4].

Метою роботи було дослідження ефективності використання тест-системи Actim™Partus для оптимізації ведення вагітних із підозрою на загрозу передчасних пологів.

Матеріали і методи дослідження

Під спостереженням перебували 80 жінок на строках вагітності 25-36 тиж. Критеріями включення у дослідження були скарги на біль внизу живота  тягнучого  або переймоподібного характеру.

У дослідженні не брали участь вагітні з підозрою на передчасний розрив плодових оболонок, з будь-якими проявами пізнього гестозу, з тяжкою екстрагенітальною патологією, з наявністю кров'янистих виділень зі статевих шляхів, передлежанням плаценти.

У всіх пацієнток виключалося підтікання навколоплідних вод. Оцінювали наявність і вираженість клінічних симптомів загрози передчасних пологів: больовий синдром, тонус матки, стан шийки матки, розташування передлеглої частини плода. Всім жінкам при первинному обстеженні проводили огляд шийки матки в дзеркалах, внутрішнє акушерське дослідження, ультрасонографічну  фетоплацентометрію.

Залежно від застосованого обсягу діагностичних заходів вагітні були розділені на три групи. Пацієнткам першої групи (20 жінок) проводили трансвагінальну ультрасонографію з визначенням довжини шийки матки і ступеня розкриття цервікального каналу. У вагітних другої групи (30 осіб) застосовували тест Actim™Partus (згідно з інструкцією виробника). Здійснювався забір цервікального секрету за допомогою стерильного вагінального дзеркала стерильним дакроновим тампоном із набору тесту. Тампон поміщали в розчин для екстракції і робили змив, енергійно обертаючи його протягом 10 сек у рідині для екстрагування. Після цього тестову смужку занурювали в екстракт проби. Внаслідок дії капілярних сил рідина піднімається вгору по смужці і вступає у взаємодію з нанесеними на смужку моноклональними антитілами проти ph IGFBP-1 людини. Результат інтерпретували через 5 хв після вилучення тестової смужки з екстракту і розміщення її в горизонтальному положенні.

Якщо проба містила ph IGFBP-1 більше порогового значення (> 10 мкг/л), то в тестовому полі з'являлася блакитна лінія (позитивний результат). Друга блакитна лінія (контроль) свідчила, що тест був виконаний правильно. За наявності тільки однієї блакитної лінії результат тесту розцінювався як негативний.

Пацієнткам третьої групи (30 жінок) проводили тест Actim™Partus та трансвагінальну ультрасонографію з визначенням довжини шийки матки і ступеня  розкриття  цервікального каналу.

Статистичний аналіз отриманих результатів виконували за допомогою комп'ютерних програм Microsoft Excel, Statistika 6.1.

Результати дослідження та їх обговорення

Вік жінок коливався від 20 до 35 років і дорівнював у середньому 26,2 ± 1,4 року. Першовагітні та вперше народжуючі пацієнтки становили 30%. У повторновагітних в анамнезі мали місце пологи в строк, передчасні пологи, самовільні викидні у І і ІІ триместрах вагітності (табл.1).

Найбільш частими ускладненнями перебігу даної вагітності у обстежених жінок були ранній гестоз, загроза самовільного викидня у І триместрі. За результатами проведених PAPP-A-тесту (визначення асоційованого с вагітністю плазмового протеїну A, pregnancy associated plasma protein А [PAPP-A]) на строках вагітності 9-11 тиж, потрійного тесту на строках 17-18 тиж та динамічного спостереження за станом шийки матки з метою верифікації істміко-цервікальної недостатності у всіх пацієнток патології не виявлено.

При госпіталізації вагітні всіх груп скаржились на переймоподібний біль внизу живота, погіршення сну. Необхідно відмітити, що психоемоційний стан пацієнток з негативними наслідками попередніх вагітностей відрізнявся підвищеною тривожністю і дратівливістю, вираженою емоційною лабільністю.

Під час проведення акушерського обстеження регулярна пологова діяльність була відсутня у всіх пацієнток, однак у 15 (18,75%) вагітних всіх груп мали місце нерегулярні маткові скорочення (до 3-4 на годину). При проведенні вагінального дослідження у двох (10%) жінок першої групи, у двох (6,7%) із другої і у трьох (10%) осіб із третьої групи було виявлено зрілу шийку матки (6-8 балів за шкалою Burnhill M.S.) та її вкорочення до 2 см. Результати подальшого обстеження показали, що структурні зміни шийки матки за даними трансвагінального УЗД мали місце у 10 (50%) жінок першої групи; тест Actim™Partus був позитивним у 10 (33,3%) вагітних другої групи. У третій групі за даними трансвагінального УЗД структурні зміни шийки матки були виявлені у 12 (40%) вагітних, а тест Actim™Partus був позитивним у 11 (36,7%) (табл.2).

На основі результатів обстеження визначали обсяг і тривалість терапії, спрямованої на пролонгування вагітності. За даними літератури відомо, що тільки 8-9% пацієнток з негативним результатом тесту Actim™Partus народжують передчасно протягом 7 діб після обстеження. У такому випадку досліджуваним вагітним був рекомендований відповідний режим та призначена седативна фітотерапія.

Усі пацієнтки першої групи, вагітні другої та третьої груп з позитивним тестом Actim™Partus та наявністю структурних змін шийки матки (за дани- ми УЗД) отримували мікронізований прогестерон вагінально по 200-400 мг на добу та токолітичну терапію β-адреноміметиками до досягнення позитивного клінічного ефекту. Вагітним на строках гестації 26-33 тиж проводилась профілактика респіраторного дистрес-синдрому плода дексаметазоном (згідно з наказами МОЗ України).

Під час спостереження за подальшим перебігом гестаційного процесу у пацієнток отримано наступні результати.

У першій групі пологова діяльність (незважаючи на проведення інтенсивної терапії) протягом двох діб розвинулась у п’яти (50%) жінок з виявленими при трансвагінальному УЗД структурними змінами шийки матки і у трьох (30%) – з відсутністю аналогічних змін через 11-14 діб після проведення обстеження. У 12 (60%) пацієнток пологи відбулись після 37 тиж вагітності (табл. 3).

У другій групі тільки в однієї (5%) вагітної з негативним тестом Actim™Partus відбулись пологи на строках 35 тиж вагітності через шість днів після проведення тесту. Ще у двох (10%) жінок з негативним тестом Actim™Partus на 28-му тижні вагітності через два тижні після його застосування у зв’язку з підвищенням інтенсивності скарг проведені повторна госпіталізація і тест Actim™Partus, що виявився позитивним. У зв’язку з цим була призначена терапія, спрямована на збереження вагітності; пологи відбулися на строках 37,6 тиж. У той же час, незважаючи на інтенсивну терапію, пологи впродовж доби при позитивному тесті Actim™Partus розвинулись у однієї (10%) вагітної, впродовж трьох діб – у двох (20%), впродовж тижня – у трьох (30%) жінок, однак за цей час встигли провести профілактику респіраторного дистрес-синдрому новонародже- них. При негативному тесті Actim™Partus пологи після 37 тиж вагітності відбулися у 19 (95%) пацієнток, тоді як при позитивному тесті (незважаючи на проведення інтенсивної зберігаючої терапії) – лише у двох (20 %).

У третій групі в однієї жінки при негативному тесті Actim™Partus мали місце структурні зміни шийки матки, однак за відсутності токолітичної терапії і призначення прогестерону пологи відбулися після 37 тиж вагітності. Серед пацієнток з негативним тестом Actim™Partus і відсутністю змін шийки матки передчасні пологи через два тижні після виписки зі стаціонару відбулися у однієї (5,6%) жінки на строках 36 тиж вагітності. З 11 осіб третьої групи, у яких при позитивному тесті Actim™Partus виявили структурні зміни шийки матки, передчасні пологи протягом семи діб після обстеження відбулись у восьми (72,7%) жінок і в однієї (9,1%) – через 12 днів після проведення тесту.

Таким чином, на фоні терапії, яка була спрямована на збереження вагітності, передчасні пологи протягом семи діб після отримання позитивного результату тесту Actim™Partus відбулись у 14 (66,7%) з 21 пацієнтки, тоді як при негативному результаті за аналогічний період – тільки в однієї (2,56%) з 39 вагітних. Отримані результати свідчать про високу чутливість та специфічність тесту Actim™Partus, застосування якого дало змогу обрати адекватну лікувальну тактику і уникнути непотрібної медикалізації у 37 (61,7%) вагітних, яким проводився тест, зменшити тривалість госпіталізації у 2,1 разу – з 16,6 до 7,9 доби. Це дає не тільки відчутний економічний ефект, але й по- кращує якість життя пацієнток.

 Висновки

  1. Результати вищевказаного дослідження свідчить про високу чутливість та специфічність тесту Actim™Partus, з допомогою якого з’явилася можливість визначати ризик розвитку пологової діяльності при загрозі передчасних пологів. Це в свою чергу дозволяє рекомендувати проведення тесту до призначення терапії, спрямованої на збереження вагітності після 25 тиж для зниження частоти випадків лікування «про всяк випадок».
  2. Використання тесту Actim™Partus дало змогу обрати адекватну лікувальну тактику і уникнути непотрібної медикалізації у 61,7% вагітних, зменшити тривалість госпіталізації у 2,1 разу – з 16,6 до 7,9 доби. Таким чином, можна говорити не лише про відчутний економічний ефект, але й про покращання якості життя пацієнток.
  3. Тест Actim™Partus підвищує діагностичну точність, дає змогу уникнути як гіпердіагностики, так і отримання хибнонегативних результатів обстеження. Простота виконання, швидкість, висока чутливість і специфічність дозволяють рекомендувати його для застосування в умовах амбулаторій сімейного лікаря, жіночих консультацій, родопомічних закладів з метою оптимізації ведення пацієнток із груп ризику невиношування вагітності.

   Перспективи подальших досліджень. Враховуючи високу чутливість та специфічність тесту Actim™Partus, перспективними видаються дослідження і напрацювання практичних рекомендації для ведення пацієнток групи ризику передчасних пологів після 22 тиж вагітності у період відсутності у них скарг з метою визначення оптимальних термінів і кратності проведення тесту, показань для профілактичної терапії і як наслідок реального зниження частоти передчасних пологів.

Акушерський та гінекологічний анамнез обстежених

 Результати трансвагінального УЗД та тесту Actim™Partus

Наслідки вагітності у обстежених з різним обсягом діагностичних втручань

Література

  1. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», – 536 с.
  2. Шалина Р.И. Тест Actim PARTUS в диагностике угрозы преждевременных родов / Шалина Р.И., Плеханова Е.Р., Лукашина М.В., Магнитская Н.А.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. – Т. 6, № 2. – С. 14-18
  3. Ananth C.V. Trends in preterm birth and perinatal mortality among singletons: United States, 1989 through 2000 / Ananth C.V., Joseph K.S., Oyelese Y., Demissie K., Vintzileos A.M. // Obstet. Gynecol. – 2005. – V.105. – P.1084-1091.
  4. Elizur E. et al. Insulin-like growth factor binding protein-1 detection in preterm labour: evaluation of a bedside test / Elizur S.E. et al. // Am. J. Perinatol. – 2005. – V.22. – P.305-309.
  5. Fonseca E.B. Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix / Fonseca E.B., Celik E., Parra M., Singh M., Nicolaides K.H. // N. Engl. J. Med . – 2007. – V.357. – P.462-469.
  6. Goldenberg R.L. Preterm Birth 1. Epidemiology and causes of preterm birth / Goldenberg R.L.,
    Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. // Lancet. – 2008. – V.371. – P. 75-84.
  7. Goldenberg R.L. Biochemical markers for the prediction of preterm birth / Goldenberg R.L.,
    Goepfert A.R., Ramsey P.S. // Am. J. Obstet Gynecol. – 2005. – V. 192. – P. 36-46.
  8. Iams J.D. Frequency of uterine contractions and the risk of spontaneous preterm delivery / Iams J.D., Newman R.B., Thom E.A. et al. // N. Engl. J. Med . – 2002. – V. 346. – P.250-255.
  9. Jackson R.A. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis / Jackson R.A., Gibson K.A., Wu Y.W., Croughan M.S. // Obstet. Gynecol. – 2004. – V. 103. –     P. 551-563.
  10. Jakobsson M. Preterm delivery after surgical treatment for cervical intraepithelial neoplasia /
    Jakobsson M., Gissler M., Sainio S., Paavonen J., Tapper A.M. // Obstet. Gynecol. – 2007. –    V. 109. – P. 309-313.
  11. Krupa F.G. Predictors of preterm birth / Krupa F.G., Faltin D., Cecatti J.G., Surita F.G.,
    Souza J.P. // Int. J. Gynecol Obstet . – 2006. – V. 94. – P. 5-11.
  12. Leitich H. Cervical length and dilation of the internal as detected by vaginal ultrasonography
    as markers for preterm delivery: a systematic review / Leitich H., Brumbauer M., Kaider A. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1999. – V. 181. – P. 1465-1472.
  13. March-of-Dimes, Perinatal Statistics, 2006.
  14. Romero R. The preterm parturition syndrome / Romero R., Espinoza J., Kusanovic J. et al. //
    B.J.O.G. – 2006. – V. 113. – P. 17-42.
  15. Sfakianaki A.K. Mechanisms of progesterone action in inhibiting prematurity / Sfakianaki A.K.,
    Norwitz E.R. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. – 2006. – V. 19. – P.763-772.
  16. Smith L.K. Socioeconomic inequalities in very preterm birth rates / Smith L.K., Draper E.S.,
    Manktelow B.N., Dorling J.S., Field D.J. // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. – 2007. – V. 92. – P. 11-14.
Следующая информация содержит специальную медицинскую терминологию и предназначена исключительно для врачей и может быть использована только в профессиональной сфере.
Являетесь ли Вы врачом?
Да
Нет
loader
ЛАБОРАТОРИЯ В КАРМАНЕ